Biomarker des Alterns. Gebrechliches Panel. Teil 2

    Wir setzen die Beschreibung des Frailty-Panels fort, siehe den vorherigen Beitrag. Diese Arbeit ist ein wesentlicher Schritt bei der Diagnose des Alterns. Dies ist wiederum das zentrale Thema bei der Aufgabe einer radikalen Erweiterung des menschlichen Lebens.

    5. Neuronen und neuromuskuläre Verbindung .
    Neuronenverlust tritt während des gesamten Lebens auf, insbesondere jedoch nach dem 60. Lebensjahr. Was verursacht Hirnatrophie, Neuroinflammation, verminderte kognitive Fähigkeiten, Störungen im neuromuskulären Übergang und Verlust der motorischen Fähigkeiten bei älteren Menschen.

    Die Beziehung zwischen körperlicher Schwäche und kognitiven Fähigkeiten bei Alzheimer-Krankheit, vaskulärer Demenz und leichten kognitiven Störungen wurde beschrieben. Es wurde festgestellt, dass Gehirnerkrankungen wie Alzheimer, zerebrale Gefäßerkrankungen und Parkinson mit einer schnelleren Abnahme der Gehgeschwindigkeit und einem schnelleren Fortschreiten der senilen Asthenie einhergehen.

    Insgesamt können altersbedingte neuroinflammatorische, vaskuläre und metabolische Veränderungen enorme Auswirkungen auf neuronale Schaltkreise, beeinträchtigte kognitive Funktionen und das Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen wie altersbedingte Demenz, neuropsychiatrische Erkrankungen und Depressionen haben, die als Risikofaktoren und Folgen der Asthenie gelten. .

    In dieser Hinsicht wurden einige Proteine ​​als potenzielle Biomarker für kognitive Beeinträchtigungen, neuronale Schäden und neuromuskuläre Verbindungen erkannt:

    5.1. Neurotropher Hirnfaktor (BDNF) . Es kommt in vielen Geweben vor, darunter im Nerven-, Bewegungsapparat-, Atmungs-, Herz-Kreislauf-, Urogenital- und Fortpflanzungssystem. Das Gehirn ist im Hippocampus, im Cortex und im Vorderhirn aktiv. Dieses Protein reguliert wichtige Aspekte der Entwicklung und Funktion von Neuronen. Wie das Überleben und die Differenzierung verschiedener neuronaler Populationen, Synaptogenese, neuronale Erholung nach einer Verletzung. BDNF ist auch an der Energie-Homöostase und der Körpergewichtskontrolle beteiligt.


    Die Struktur des neurotrophen Faktors im Gehirn

    5.2. Agrin (Agrin, AGRN). Es spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung und Stabilisierung von Synapsen, auch bei neuromuskulären Verbindungen. Agrin wird in verschiedenen Geweben sowie in nicht-neuronalen Zelltypen, Herzzellen, Leber-, Nieren-, Lungen- und Schwann-Zellen exprimiert. Es ist mit verschiedenen Krankheiten verbunden, wie Diabetes, Nieren-, Lungen-, Herz-Kreislauf-, immunologischen und neurodegenerativen Erkrankungen sowie Osteoarthritis und Kopfverletzungen.

    5.3. Progranulin (PGRN). Protein reich an Cystein, das von Epithelzellen, Zellen des Immunsystems, Neuronen, Adipozyten synthetisiert wird. Es wurde zuerst als Wachstumsfaktor identifiziert, der an der frühen Embryogenese, dem Gewebeumbau, beteiligt ist und entzündungshemmende Eigenschaften aufweist. Im Zentralnervensystem hat Progranulin eine neurotrophe und neuroprotektive Wirkung.

    5.4. Komplementkomponente C3 und C1q (Komplementfaktor 3 und 1Q) . Proteine ​​der akuten Entzündungsphase gehören zur Komplementkaskade des Immunsystems, die die Identifizierung und Beseitigung unerwünschter Krankheitserreger sowie apoptotischer Zellen und unwirksamer Synapsen steuert. In der Leber synthetisiert, Makrophagen, Fibroblasten und Lymphzellen.

    5.5.AGER-Rezeptor (Advanced Glycosylation Endprodukt-spezifischer Rezeptor) . Gehört zur Familie der Immunglobuline. Seine Aktivierung ist mit der Entwicklung von Diabetes, neurologischen Erkrankungen und einigen Krebsarten verbunden.

    5.6. Protein HMGB1 (Gruppe 1 für hohe Mobilität) . Gehört zur Gruppe der nuklearen Nichthistonproteine ​​HMG. Es interagiert mit der Kern-DNA einer Zelle (reguliert die Genexpression), spielt eine Rolle bei Entzündungen und einer adaptiven Immunantwort und ist ein Zytokin-Mediator. HMGB1 ist auch ein wichtiger Regulator der Mitochondrienfunktion, Zellproliferation und Autophagie. Eine Zunahme von HMGB1 wird bei Neuroinflammationen nach Hirnverletzungen mit Epilepsie und kognitiver Dysfunktion beobachtet und kann auch die Entzündungskaskade bei ischämischen Schäden verursachen und verstärken.


    Die Struktur des Proteins HMGB1

    5.7. Löslicher Tumorsuppressor ST2 (lösliche Unterdrückung der Tumorigenität 2). Nimmt an Immunreaktionen teil, stimuliert die verstärkte Differenzierung verschiedener Untergruppen von T-Zellen und den Start der antigenunabhängigen Produktion von Zytokinen. Verbunden mit altersbedingten Erkrankungen, wie Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

    6. Zytoskelett und Hormone. Das Zytoskelett ist eine zelluläre Komponente, deren Rolle lange Zeit stark unterschätzt wurde und die heute als wesentlicher Faktor für verschiedene Zellfunktionen gilt. Dies ist von entscheidender Bedeutung für Signalnetze, die zelluläre Prozesse wie Polarisation, Organellenmobilität und Reaktionen auf externe Signale verknüpfen. Oxidativer Stress kann das Aktin des Zytoskeletts und die Apoptose schädigen. Es ist daher nicht verwunderlich, dass das Zytoskelett eine wichtige Rolle beim Altern und bei altersbedingten Erkrankungen spielt.

    Hormonelle Kaskaden werden durch positive und negative Rückkopplungsschleifen reguliert und ändern sich daher schnell und beeinflussen die Produktion und die Sekretion voneinander. Die Fehlregulation von Hormonen während des Alterns ist allgemein bekannt. Derzeit wird angenommen, dass Hormone die Gesundheit im Alterungsprozess direkt beeinflussen und die Hauptziele bei der Behandlung von Anti-Aging darstellen, zum Beispiel Klotho und Ghrelin. Beispielsweise werden Ghrelin oder synthetische Agonisten als Maßnahmen zur Steigerung des Appetits und der Muskelmasse bei Erkrankungen im Zusammenhang mit seniler Asthenie eingesetzt. Darüber hinaus sind die meisten Hormone in Serum und Urin leicht nachzuweisen und können gute Prognosefaktoren für die biologische Alterung sein.

    Folgende Biomarker wurden hier identifiziert:

    6.1. Wachstumshormon. Wachstumshormon, das Wachstum, Fortpflanzung und Zellregeneration anregt. Wachstumshormon stimuliert die Produktion eines anderen Hormons, IGF-1, über den JAK-STAT-Signalweg. Daher wird angenommen, dass das Wachstumshormon seine Wirkung hauptsächlich durch IGF-1 ausübt.


    Wachstumshormonstruktur

    6.2. Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 1, IGF-I (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor 1 ). Fördert das Wachstum und die Entwicklung des Fötus während der Schwangerschaft und nach der Geburt in der Zeit nach der Geburt. Obwohl das IGF-1-Gen im Körper ubiquitär exprimiert wird, wird IGF-I hauptsächlich in der Leber produziert.

    IGF-1 spielt eine entscheidende Rolle auf molekularer Ebene bei vielen Prozessen, wie Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinmetabolismus, Homöostase und Zellorganisation, Zelldifferenzierung, Zellalterung und Apoptose. Er ist auch an verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt, die mit dem Immunsystem, Entzündungen, mitochondrialen Dysfunktionen und altersbedingten Erkrankungen zusammenhängen.


    Die Struktur des Proteins IGF-1

    6.3. Klotho . Transmembranprotein, das die Insulinempfindlichkeit des Körpers steuert und eine wichtige Rolle bei der zellulären Homöostase spielt. Ist eines der am deutlichsten mit dem Altern assoziierten Proteine, nimmt seine Menge mit dem Alter merklich ab. Sehr aktiv in der modernen Gerontologie untersucht.

    6.4.Fibroblastenwachstumsfaktor 23 (Fibroblastenwachstumsfaktor 23, FGF23) . FGF23 gehört zur Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF) und ist für den Metabolismus von Phosphat und Vitamin D verantwortlich. Es wird von Osteozyten ausgeschieden und benötigt -Klotho als Co-Rezeptor für seine biologische Wirkung.


    Die Struktur des Proteins FGF23

    6.5. Fibroblastenwachstumsfaktor 21 (Fibroblastenwachstumsfaktor 21, FGF21). FGF21 ist ein Hepatokin, dh ein Hormon, das von der Leber ausgeschüttet wird. Reguliert die Glukoseaufnahme über das Zentralnervensystem. Neben mitochondrialen Erkrankungen wird es als potenzieller Biomarker bei verschiedenen Pathologien wie dem metabolischen Syndrom, Diabetes mellitus, Sepsis, Erkrankungen der Nieren, Leber, des Bewegungsapparates, Herz-Kreislauf- und Augenkrankheiten sowie Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis eingesetzt.

    6.6. Resistin (Resistin, RETN). Ist Adipokin, das heißt, von Fettgewebe (Adipozyten) ausgeschieden. Resistin spielt eine wichtige Rolle bei vielen Prozessen wie Entzündung, Zellproliferation, Apoptose und Mitochondrienfunktion. Resistin ist mit der Entstehung von Insulinresistenz und Leptin assoziiert. Bei Erwachsenen und älteren Patienten mit Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit und anderen kardiovaskulären Erkrankungen wurde über erhöhte Resistinspiegel berichtet.

    6.7. Adiponectin (ADIPOQ). Es ist ein weiteres Adipokin, das aus dem Fettgewebe ausgeschieden wird und als Hormon im Blut zirkuliert. Der Adiponektinspiegel ist bei verschiedenen pathologischen Zuständen wie Fettleibigkeit, Diabetes und Erkrankungen der Herzkranzgefäße verringert. Adiponektin reguliert verschiedene Prozesse, einschließlich jener, die mit dem Altern verbunden sind, einschließlich Entzündung, Mitochondrienfunktion, Apoptose und Zellproliferation. Es schützt die Zellen vor Entzündungen, verringert die Sekretion von Zytokinen und hemmt die Übertragung von Signalen des proinflammatorischen Faktors NF-κB.

    Adiponectin wird aktiv als Biomarker für verschiedene Krankheiten wie Hepatitis C, Entzündungen, Nierenerkrankungen, Arteriosklerose und Migräne sowie direkt als therapeutisches Ziel untersucht. Es hat ein großes Potenzial als diagnostischer, prognostischer und therapeutischer Biomarker des Alterns.


    Adiponektinstruktur

    6.8. Leptin (LEP). Es ist ein weiteres zirkulierendes Adipokin. Zusätzlich zu den Adipozyten wird es auch in verschiedenen anderen Geweben exprimiert: Herz-Kreislauf-, Fortpflanzungs-, Muskel-Skelett-, Leber- und Neuronengewebe. Leptin kontrolliert das Körpergewicht und die Energiekosten. Darüber hinaus reguliert Leptin verschiedene physiologische und pathophysiologische Prozesse, einschließlich Apoptose, Angiogenese, Zellproliferation, Energiestoffwechsel, Entzündung, Diabetes, Fortpflanzung und Fettleibigkeit. Es gibt klare Hinweise auf die Rolle von Leptin beim Altern und bei altersbedingten Erkrankungen.

    6.9. Ghrelin (GHRL). Es ist ein kleines Peptidhormon, das hauptsächlich im Magen, im Darm, in der Bauchspeicheldrüse und im Hypothalamus ausgeschieden wird. Spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Appetit und Stoffwechsel. Es verursacht mehrere biologische Wirkungen wie: 1) eine Zunahme des Appetits, 2) eine Zunahme der Nahrungsaufnahme, 3) eine Modulation der Glukosehomöostase und der Insulinsensitivität und 4) eine Zunahme der Produktion von Wachstumshormon.

    Zusätzlich zu diesen sechs Hauptgruppen identifizierten die Autoren mehrere potenzielle Biomarker des Alterns, die nicht in einer Gruppe enthalten waren:

    1) MicroRNA . Kleine nichtkodierende RNA-Moleküle, die eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genexpression spielen und mit dem Altern und altersbedingten Krankheiten assoziiert sind.

    2) Adenosylhomocysteinase (Adenosylhomocysteinase, AHCY). Steuert die intrazellulären AHC-Spiegel (S-Adenosylhomocystein), die für Methylierungsprozesse und Stoffwechselfunktionen wichtig sind. Die hohe Priorität bei der Bewertung von AHCY beruht auf der Tatsache, dass die Dysregulation von AHCY während des Alterns und bei altersbedingten Erkrankungen bereits nachgewiesen wurde und eine direkte und indirekte Hemmung einen eindeutigen therapeutischen Effekt zeigte.

    3) Zirkulierende (extrazelluläre) Mikrovesikel. Kleine (0,1-1,0 Mikron) extrazelluläre Vesikel, die im Blut vorhanden sind. Sie gelangen von verschiedenen Zelltypen ins Blut, hauptsächlich von Thrombozyten sowie von roten Blutkörperchen, Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten und Endothelzellen. Sie können während der Zellaktivierung, Zellschädigung, Zellalterung und Apoptose freigesetzt werden. Sie enthalten immunologisch aktive Moleküle, die verschiedene zelluläre Prozesse wie Entzündung, Gerinnung, Antigenpräsentation und Apoptose beeinflussen.

    4) Keratin 18 (KRT18). Es bezieht sich auf Cytokeratine, Proteine, die die intrazellulären Intermediärfilamente des Cytoskeletts von Epithelzellen bilden. KRT18 ist mit einer mitochondrialen Dysfunktion assoziiert. Es ist ein bekannter Marker für Apoptose und wurde als Indikator für das Fortschreiten chronischer Lebererkrankungen, wie der nichtalkoholischen Fettleberkrankheit, einer sehr häufigen Pathologie im Zusammenhang mit dem metabolischen Syndrom, vorgeschlagen.

    5) Glykoprotein-nicht-metastatisches Melanom B (Glykoprotein-nicht-metastatisches Melanom B, GPNMB). Das Membranprotein GPNMB hat entzündungshemmende und regenerierende Funktionen. Daher trägt GPNMB bei akuter Nieren- und Leberinsuffizienz zur Polarisierung von Makrophagen und zum Gleichgewicht zwischen Fibrose und Fibrolyse bei. In ähnlicher Weise werden die vorteilhaften Wirkungen von GPNMB und seine Bedeutung als Biomarker bei alkoholfreier Steatohepatitis und Wundheilung beschrieben, bei denen es das Übersprechen zwischen Makrophagen und mesenchymalen Stammzellen reguliert. Darüber hinaus manifestiert sich die wichtige Rolle von GPNMB in neurodegenerativen Erkrankungen. Daher erwies sich GPNMB als Neuroprotektor in einem Tiermodell für amyotrophe Lateralsklerose und zerebrale Ischämie.

    6) Lactoferrin (LTF, Lactotransferrin). Polyfunktionelles Protein aus der Transferrin-Familie. Es ist eine der Komponenten des Immunsystems, beteiligt sich an dem System der unspezifischen humoralen Immunität, reguliert die Funktionen immunkompetenter Zellen, ist ein Protein der akuten Phase der Entzündung. Lactoferrin hat das Potenzial als Biomarker für die Erkennung von altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen - Alzheimer und Parkinson sowie kardiovaskulären Erkrankungen.


    Lactoferrin-Struktur

    Zusammenfassend sind die Autoren der Ansicht, dass das von ihnen gebildete Panel von Biomarkern eine vorzeitige Alterung wirksamer verhindern sollte als einzelne Marker. Die Anhäufung kleiner gesundheitlicher Abweichungen kann letztendlich zu einer größeren, klinisch signifikanteren Fehlfunktion des Organs führen. Das Panel der Biomarker reagiert möglicherweise empfindlicher auf relativ kleine Veränderungen und kann zusammen dazu beitragen, frühzeitig einen allgemeinen Rückgang der Körperfunktionen zu erkennen, der zur Entwicklung von seniler Asthenie beiträgt.

    Vorbereitet von: Alexey Rzheshevsky

    Quelle:
    • Cardoso AL et al. Auf dem Weg zu gebrechlichen Biomarkern: Kandidaten aus Genen und Signalwegen sind in Bezug auf das Altern und altersbedingte Krankheiten reguliert. Aging Res Rev. 2018 Jul 30. pii: S1568-1637 (18) 30093-X.

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