Gentherapie Liz Parrish - Ein Versuch zu verstehen

    Im Licht meiner Träume von der Gentherapie mit Hilfe von Yamanaki-Faktoren entschied ich mich, die Details des Selbstexperiments Liz Parrish auf den neuesten Stand zu bringen . Plötzlich stimmt sie zu, als erste Patientin für die Yamanach-Therapie zu fungieren? Nein, ich mache natürlich Witze, aber in diesem Witz steckt etwas Ernstes. Ich glaube wirklich, dass die Gentherapie für epigenetischen Rückstoß ein therapeutisches Potenzial hat. Für etwa 15 bis 20 Millionen US-Dollar kann dieses Potenzial entweder zum Beginn klinischer Studien gebracht oder widerlegt werden.

    Nun, okay, vom Himmel auf die Erde zurückkehren - was hat sich Liz Parrish vorgestellt? Ihrer Meinung nach stellte sich Liz zwei verschiedene Gentherapien mit Adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektoren vor: das hTERT-Telomerase-Gen und das FS-Follistatin-Gen (zur Inhibierung von Myostatin).

    Es ist notwendig zu klären, dass es höchstwahrscheinlich nicht zwei Arten von AAV waren, sondern viel mehr, da Liz für jede Art von Zielgewebe eine spezifische AAV vorbereiten musste. Und dann musste sie dieses bestimmte AAV an dieses Zielgewebe abgeben. Das habe ich aus diesem Interview von Liz über Longecity Now verstanden:

    http://www.longecity.org/media/Liz_Parrish_LongeCity_Now2016.mp3

    Es ist erwähnenswert, dass AAV nicht absichtlich in das Genom integriert ist - das heißt, für die Zellen, die sich teilen, werden die Tochterzellen NICHT diejenigen Gene erhalten, die mit der ursprünglichen Zelle geliefert wurden Aav. Sie werden jedoch Telomere verlängert haben, vorausgesetzt das hTERT-Gen funktioniert wie vorgesehen in ihrer Mutterzelle:

    https://www.addgene.org/viral-vectors/aav/aav-guide/

    Die Tatsache, dass Liz tatsächlich ist Ich stellte mir eine Art Injektion vor (ja, Skeptiker, ich höre Sie), die vom Regisseur eines Dokumentarfilms über sie bestätigt wurde, der dieses Verfahren in Kolumbien filmte:

    MIT Technology Review versuchte, einige Aspekte von Parrishs Geschichte zu bestätigen, indem er mit Matthew Andrews, einem Regisseur aus Los Angeles, der sagte, dass er im September die Behandlung von Parrish erschossen habe - ein bescheidenes Arztbüro, in dem ein Arzt und eine Krankenschwester anwesend waren und Blutuntersuchungen sammelten . „Es war ein Behandlungsraum, es gab keine besonders hochtechnologischen Geräte. Sie lag ohne Betäubung auf dem Bett, erhielt Injektionen und wurde an eine Infusionsleitung angeschlossen “, sagte er. „Aus Sicht des Beobachters war es langweilig, obwohl ich sicherlich nicht weiß, was im Körper vor sich ging.

    https://www.technologyreview.com/s/542371/a-tale-of-do-it-yourself-gene-therapie/


    Laut Liz hat die AAV-Therapie übrigens das hTERT-Telomerase-Gen nur an 20% seiner Zellen abgegeben. Sie sagte dies bei ihrer Präsentation auf der Digital October in Moskau am 22. Juni 2016 (um 1:46:41 dieses Videos):



    Warum hat Liz diese besonderen Behandlungen gewählt? Über das verjüngende Potenzial der Telomerase sprechen Michael Fozsel und Bill Andrews seit vielen Jahren. Der spezifische Ansatz der TERT-Therapie wurde von Maria Blasco bei Mäusen bestätigt, wo sie sowohl das durchschnittliche Überleben als auch das maximale Alter von Mäusen in zwei Gruppen verlängerte - eine erhielt TERT-Injektionen im Alter von 420 Tagen (eine Steigerung des mittleren Überlebens um 24% und eine Steigerung um 13%) Lebenserwartung) und eine weitere im Alter von 720 Tagen (Erhöhung der mittleren Überlebenszeit um 20% und Erhöhung der maximalen Lebenserwartung um 13%):

    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494070/

    Michael Fozsel hat übrigens gesagt, er habe mehrmals Liz konsultiert, da er zu Beginn der klinischen Studien an einem sehr ähnlichen Ansatz der hTERT-Therapie für Alzheimer-Patienten arbeitet:

    Unser Biotechnologie-Unternehmen Telocyte beabsichtigt, fast dasselbe zu tun, jedoch mit einigen wichtigen Unterschieden: Wir werden nur eine Therapie verwenden - die Therapie mit dem Telomerase-Gen (hTERT), und wir beabsichtigen, umfassende Tests an Menschen mit der FDA-Zulassung durchzuführen Angleichung des IRB sowie Verwendung von GMP-Therapiestandards.

    Dabei applaudiere ich Liz für den Mut, mich als Forschungsthema zu gebrauchen. Sich selbst als Subjekt zu verwenden, beseitigt viel ethische Kritik, die relevanter wäre, wenn Liz andere Patienten eingesetzt hätte. Wie viele andere sehen wir die dringende Notwendigkeit, effektivere therapeutische Interventionen zu entwickeln und umzusetzen: Patienten leiden nicht nur, sie sterben auch, während wir versuchen, voranzukommen. Im Fall der Alzheimer-Krankheit (unserem wichtigsten therapeutischen Ziel mit Telocyte) gibt es derzeit leider keine wirksamen Behandlungen, und eine riesige Patientengruppe muss sterben, während wir eine neue Therapie für ihre Behandlung entwickeln. Ein langsamer, ausgewogener Behandlungsansatz wird in einer solchen Situation von ihnen kaum begrüßt.

    Und doch ...

    Wir entschieden uns für einen Standardansatz - mit der FDA-Zulassung für Tests an Menschen - aus drei Gründen, die wir für wichtig halten: 1) Wir möchten Sicherheit gewährleisten, 2) Wir wollen effektiv sein und 3) Wir möchten Glaubwürdigkeit vermitteln. Das Problem der Sicherheit ist nicht einfach: Die Alzheimer-Krankheit ist tödlich, daher kann die Sicherheit hier weniger wichtig sein als die Wirksamkeit. Und wir glauben wirklich, dass es keinen Grund gibt, eine experimentelle Therapie an verzweifelten Patienten nicht zu versuchen, wenn Sie die leicht vermeidbaren Risiken im Voraus beseitigen (z. B. sichere Produktionsverfahren für virale Vektoren verwenden). Die Frage der Effizienz ist auch nicht einfach: Jemand sagt, dass man jede Art von Papierschein versuchen sollte, auch wenn er aus der Ferne wirksam ist. Wir sehen jedoch keinen Grund, eine minimal wirksame Therapie einzusetzen, Wenn wir die wirksamste Therapie mit nur etwas mehr Vorsorge und Sorgfalt anbieten können. Die Frage des Vertrauens ist auch nicht einfach: Jemand behauptet, es genüge, um mindestens einen Alzheimer-Patienten zu heilen. Das ist wahr, aber nur unter der Bedingung, dass wir glauben, dass wir ihn wirklich geheilt haben. Wenn uns aber niemand glaubt, wird die Tatsache, dass wir jemanden allein geheilt haben, Millionen von anderen Patienten nicht helfen.

    http://www.michaelfossel.com/blog/?p=139


    Was die zweite Liz-Therapie mit dem Follistatin-Gen anbelangt, so wurde dieser Ansatz nach meinem Verständnis zuvor von Partnerin Liz und Mitinhaber von BioViva, Jason Williams, an sich selbst getestet. Williams hatte übrigens zuvor mehrere andere experimentelle AAV-Gentherapien entwickelt und hat auch eine eigene Klinik in Kolumbien, in der er einige dieser Therapien für Patienten anbietet (aber Liz hat sich in seiner Klinik nicht behandeln lassen):

    http://www.neuralgene .com / technology-pipeline.cfm Die

    spezifische, von Liz selbst eingeführte FS-AAV-Therapie hat in Großbritannien bereits die zweite Phase der CI erfolgreich abgeschlossen und befindet sich derzeit in der dritten Phase:

    http://www.nature.com/mt/journal/v23/n1/ voll / mt2014200a.html

    Frage: Warum zwei verschiedene Behandlungen gleichzeitig testen? Liz sagt, dass sie einen synergistischen Effekt erwartet und es gibt Hinweise darauf, dass die FS-Therapie Stammzellen erschöpfen kann, und die hTERT-Therapie sollte dazu beitragen, dies zu verhindern.

    Die ersten Ergebnisse der Behandlung, die von BioViva berichtet wurden, sind, dass die Telomere der Liz-Lymphozytenzellen nach der Behandlung von 6.710 auf 7.330 Basenpaare verlängert wurden. Die Aussage, dass dies äquivalent zu "dem Zurückrollen von Telomeren vor 20 Jahren" wäre, klingt zwar kläglich, hat aber einige wissenschaftliche Gründe, da die durchschnittliche Geschwindigkeit der Verkürzung der Leukozyten-Telomere etwa 30 Basenpaare pro Jahr beträgt:

    Bei normaler Alterung werden Telomere in CD4 + T-Helfern, CD8 + zytotoxischen T-Zellen und antikörperproduzierenden B-Zellen mit einer Jahresrate von 19–35 Basenpaaren verkürzt.
    Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10903716
    http : //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12437664

    Gleichzeitig stellen einige Leute fest, dass die Dehnung der Telomere innerhalb von 8–10% des qPCR-Messfehlers liegt. Was ich jedoch über qPCR lese, ist 8–10% ein Interlaboratory- oder Intermethod-Fehler, kein Fehler bei der Verwendung die gleiche Ausrüstung im selben Labor. Das heißt, Sie können einen Unterschied von 10% in den Ergebnissen feststellen, wenn Sie dieselbe Probe in zwei verschiedenen Labors testen oder zwei verschiedene Methoden verwenden. Liz behauptet jedoch, dass ihre Telomere sowohl vor als auch nach der Behandlung in demselben Labor - SpectraCell Laboratories - gemessen wurden.

    Außerdem argumentiert Liz, dass die Ergebnisse von zwei anderen wissenschaftlichen Organisationen bestätigt wurden: der belgischen NGO HEALES und der British Foundation for Biogerontological Research. Daher scheint die Wahrscheinlichkeit, dass der Unterschied von 9% auf Messfehler zurückzuführen ist, viel geringer als die Wahrscheinlichkeit, dass dieser Unterschied auf realen biologischen Veränderungen beruht. Für eine größere Sicherheit wäre es natürlich notwendig, alle Proben von Liz und anderen Methoden (nicht qPCR, aber zum Beispiel TRF) und in anderen Labors zu analysieren. Ich hoffe es wird gemacht.

    Übrigens muss ich feststellen, dass es eine offene Frage bleibt, wie unabhängig die oben genannten wissenschaftlichen Organisationen sind, da HEALES mit der ILA (International Longevity Alliance) verbunden ist, wo Liz Mitglied des Board of Directors ist und die British Foundation für Bio-Gerontologische Forschung von Avi Roy geleitet wird Wissenschaftsdirektor bei BioViva.

    Liz sagte übrigens auf einer Pressekonferenz in Moskau, dass sie einige ihrer Proben vor und nach der Therapie an das Labor der George Church in Harvard geschickt habe, wo sie ihre detaillierte Analyse einschließlich Tests zur Bewertung von Methylierungsänderungen versprach (in der Hoffnung, " mehr junges "Profil der Methylierungsstunden , identifiziert in den Arbeiten von Steve Horvath). Liz spricht darüber in demselben Video (um 1:48:41):



    George Church ist natürlich cool, weil er fast Einstein der modernen Genetik ist, aber ... er ist Mitglied des BioViva Scientific Council. Hoffentlich wird es im Laufe der Zeit eine völlig unabhängige dritte Partei geben, die sich verpflichtet, die Ergebnisse von Liz zu bestätigen, vorzugsweise mit einer anderen Methode zur Messung von Telomeren. Auf derselben Pressekonferenz sagte Liz, sie sei bereit, ihre Proben für Tests in unabhängigen Labors zur Verfügung zu stellen, vorausgesetzt, dass sie wirklich autoritär waren.

    Im März 2017 veröffentlichte Liz eine Pressemitteilung mit ihren neuesten Testergebnissen:

    https://bioviva-science.com/blog/2017/3/2/dual-gene-therapy-has-beneficial-effects-on-blood- Biomarker und Muskelaufbau

    Dort behauptet sie, dass die MRI-Daten ihrer Oberschenkel eine Verringerung der "Marmorierung" der Muskeln zeigen, dh eine Verringerung der Menge an intramuskulären Fettablagerungen, was als positiver Effekt der follistinischen Therapie interpretiert werden kann:



    Vielleicht ist der visuelle Unterschied zwischen den Bildern jedoch nur auf eine Verbesserung der MRI-Auflösung zurückzuführen: die alten Das Bild wurde auf dem Gerät in 1 Tesla aufgenommen und das neue - 1,5 Tesla. Außerdem scheint mir, dass die Bilder an etwas anderen Stellen in der Hüfte aufgenommen wurden - neuere Bilder, die nach dem Abstand zwischen den Beinen beurteilt wurden, wurden aus Abschnitten gemacht, die etwas unterhalb des Beckens lagen als die alten. Und je niedriger die Priester sind, desto geringer ist der Fettanteil in den Beinen. Obwohl vielleicht Liz ihre Beine beim letzten Test etwas breiter machte.

    Übrigens war Liz in den jüngsten Daten daran interessiert, vor der Einführung der Gentherapie und der anschließenden Abnahme des CRP auf 0,2 im Februar 2016 einen ziemlich hohen (1,6) Spiegel an C-reaktivem Protein zu sehen. Es wäre interessant zu wissen, welchen Wert CRP in der Testrunde 2016 hatte - Liz nennt Glukose- und Triglyceridwerte vom August 2016, nicht aber das CRP.

    Abschließend möchte ich einige kritische Anmerkungen zur Verwendung von Telomerlängen-Lymphozyten als Marker für "Verjüngung" anführen:

    • (A) Die Telomermessung von Lymphozyten ist im Prinzip keine gute Metrik, da die Telomerlänge zu stark variiert
    • (B) Die durchschnittliche Länge der Telomere, insbesondere in weißen Blutkörperchen (WBC), kann für einen relativ kurzen Zeitraum (weniger als 2 Jahre) natürlich schwanken.

    Zu Punkt (A) schrieb Michael Fossell einen ausführlichen Beitrag in seinem Blog, daher gebe ich ihm nur einen Link:

    http://www.michaelfossel.com/blog/?p=182

    Und zu Punkt (B): Ja, durchschnittliche Telomerlänge Anscheinend kann es manchmal spontan zunehmen, wenn auch nicht so viel wie bei Liz, und dies geschieht selten (in 10-15% der Fälle). Hier sind zwei gute Artikel zum Thema:

    http://www.clinsci.org/content/128/6/367.full
    https://www.hindawi.com/journals/jir/2016/5371050/

    Diese Grafik des letzten ist besonders aufschlussreich. funktioniert - wie wir sehen können, wurden die Telomere in 18 Monaten für einige Leute verlängert (alle Punkte liegen über Null):


    Einige Hardcore-Skeptiker benötigen übrigens Beweise dafür, dass Liz sich wirklich mit den genannten Genen bekannt gemacht hat. Im Prinzip könnte dies kostengünstig und schnell mit RT-qPCR an Liz-Lymphozyten vor und nach der Therapie getestet werden: Wenn AAV seine Gene liefert, müssen wir den Unterschied in den Kurven sehen. Vielleicht könnte George Churchs Labor diese Analyse durchführen. Aber ich denke nicht, dass dies notwendig ist, denn wenn man diese Gene an sich selbst lügt und dann die Proben an George Church schickt, wäre das die Idiotie.

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