Diagnose der Sinnlichkeit

    Heute wird angenommen, Zellen (alte) Zellen aufzurufen, in denen der Zellzyklus unter dem Einfluss verschiedener Faktoren (Stress oder Erschöpfung der Teilungsressource) angehalten wird. Daher teilen sich diese Zellen nicht und werden nicht aktualisiert.

    Auf der Konferenz Cell Senescence in Cancer and Aging an der Universität Cambridge wurde die Definition der Zellalterung festgelegt:Zellalterung wird als anhaltender Proliferationsstillstand bezeichnet, der durch verschiedene molekulare Auslöser verursacht wird, einschließlich der Aktivierung von Onkogenen sowie einer übermäßigen Anzahl von Zellteilungen. Darüber hinaus sind senescent Zellen durch die Sekretion einer Reihe von stromalen Regulatoren und Regulatoren der Entzündung (der sogenannte "mit dem Alterung seroretnyje Alter Phänotyp") gekennzeichnet, die die Funktion benachbarter Zellen, einschließlich der Immunkompetenz, beeinflussen. Eine Reihe überzeugender Beweise legen nahe, dass die Zellalterung ein wirksamer Mechanismus zur Unterdrückung des Tumorwachstums ist. Gleichzeitig trägt die Zellalterung wahrscheinlich zur Alterung des Gewebes und des gesamten Körpers bei . “

    Aufgrund der unterschiedlichen Kausalmechanismen gibt es drei Arten der Zellalterung.

    Das allererste Anfang der 60er Jahre des letzten Jahrhunderts wurde das zelluläre replikative Altern entdeckt. In der bereits bekannten Arbeit stellten die amerikanischen Gerontologen L. Hayflick und P. Moorhead in Versuchen mit kultivierten humanen Fibroblasten fest, dass sich Zellen nicht unbegrenzt teilen und die Zellteilung begrenzt ist (später als Hayflick-Grenze bezeichnet) [1]. Nach zehn Jahren gab der sowjetische Biologe Alexei Olovnikov eine logische Erklärung für dieses Phänomen, indem er die Grenze der Zellteilung mit der allmählichen Verkürzung der Endabschnitte der DNA, der Telomere, in Verbindung brachte. Dies liegt an der Tatsache, dass das Enzym Telomerase, das nach Verkürzung Telomere vermehren kann, in den meisten Körperzellen nicht aktiv ist. Nachdem die Telomere auf ein kritisches Niveau gekürzt wurden, tritt eine DDR-Reaktion (DDR) auf Infolgedessen wird der Zellzyklus gestoppt und die Zelle geht in die Kategorie des Alterns über. Es ist bekannt, dass auch externe Faktoren, die sich negativ auf die Gesundheit und Langlebigkeit auswirken (Fettleibigkeit, Bewegungsmangel, Stress), die Telomerverkürzung negativ beeinflussen [2]. Bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit wird auch eine Beschleunigung der Telomerlängenreduktion beobachtet [3].

    Es wird angenommen, dass die Hayflick-Grenze für die meisten Zellen bei etwa 50 Divisionen liegt. Danach hört die Zelle auf zu teilen. Um die Alterung des Organismus als Ganzes von der Zellalterung zu unterscheiden, haben Hayflik und Moorhead einen speziellen Begriff für Zellalterung (Seneszenz) eingeführt (im Gegensatz zur Alterung des Organismus, Alterung).

    Neben dem replikativen Altern kann die Zellalterung auch durch andere Faktoren verursacht werden, die die Zellalterung unabhängig von der Telomerlänge vorzeitig induzieren. Diese Faktoren bilden die zweite und dritte Art der Zellalterung.

    Daher bewirkt die Aktivierung von Onkogenen wie RAS und RAF eine Zellalterung, die als Onkogen-induzierte Zellalterung bezeichnet wird (Onkogen-induzierte Seneszenz, OIS). Diese Form der Zellalterung steht im Zusammenhang mit der Unterdrückung des Tumors. Genomische Vergleichsstudien von Zellen mit replikativer und OIS-Alterung zeigen, dass zwischen diesen beiden Spezies zwar einige allgemeine Änderungen der Genexpression im Vergleich zu proliferierenden Zellen auftreten, es jedoch auch signifikante Unterschiede gibt [4]. Es ist bekannt, dass DNA-Schäden, die mit reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) assoziiert sind, eine wichtige Rolle in den Mechanismen der OIS-Alterung spielen. ERK-Kinase ist auch aktiv am Auftreten von OIS beteiligt und stimuliert den Abbau von Proteinen, die für das Fortschreiten des Zellzyklus erforderlich sind. Die Rolle der Reaktion auf DNA-Schäden (DDR) bei dieser Art der Zellalterung spielt bei Donets keine Rolle. Bekannt dass mutierte Onkogene wie H-Ras G12V das Potenzial haben, molekulare Wege der Zellalterung, die mit der p38 MAPK-Kinase und dem Transkriptionsfaktor NF-kV assoziiert sind, unabhängig von der DNA-Schädigung zu aktivieren. Das onkogene Gen Ras kann unabhängig von DNA-Schäden auch zu einer Erhöhung der p53-Regulation durch p19ARF und Zellalterung beitragen. [5]. Daher ist die Stimulierung der zellulären OIS-Alterung auch ohne DNA-Schaden nicht ausgeschlossen.

    Die dritte Art der Zellalterung, auch unabhängig von der Telomerlänge, ist die durch Stress induzierte vorzeitige Zellalterung (Stress-induzierte vorzeitige Seneszenz, SIPS). Es entsteht als Reaktion auf Stressfaktoren unterschiedlicher Art: ionisierende und ultraviolette Strahlung, Erhöhung des ROS-Spiegels, Chemotherapeutika. Im Gegensatz zur OIS-Alterung ist das Auftreten von SIPS vollständig von der Reaktion auf DNA-Schäden (DDR) abhängig. In typischer Hinsicht sind SIPS und replikative Zellseneszenz in vielerlei Hinsicht ähnlich, können jedoch auf der Ebene der Proteinexpression variieren. Die Rolle von SIPS bei der allgemeinen Alterung des Organismus ist noch nicht vollständig geklärt. Die verstärkte Expression von Antioxidantien und die Unterdrückung von ROS, den Hauptursachen für das Einsetzen von SIPS, führten nicht zu einer Erhöhung der Lebensdauer [6].

    Die molekularen Mechanismen des Zellzyklusarrests in seneszenten Zellen werden heute aktiv untersucht. Es ist bekannt, dass der Grad der DNA-Schädigung den Zellzyklus auf verschiedene Weise beeinflusst. So kann ein moderater DNA-Schaden ein vorübergehendes Wachstum hemmen, ein ausgedehnter DNA-Schaden verursacht den programmierten Zelltod, ein anhaltender DNA-Schaden führt zu einer Zellalterung. Molekulare Determinanten (Hauptfaktoren), die den Übergang von einem temporären Wachstumsstillstand zu einem irreversiblen Zyklusstillstand regulieren, sind komplex und noch nicht vollständig beschrieben. Es ist bekannt, dass DNA-Schäden zunächst den p53-p21-Weg aktivieren, der den Zellzyklus anhält. Wenn der DNA-Schaden dann nicht repariert wird, geht die Zelle entweder in die Apoptose oder wird alternder. Im zweiten Fall spielt das Protein p16 INK4a die Schlüsselrolle.



    Fig.1. Anreize für die Zellalterung und die wichtigsten Effektorpfade
    Eine Vielzahl von intrazellulären und äußeren Belastungen kann das Programm der Zellalterung aktivieren. Diese Stressoren erfassen verschiedene zelluläre Signalkaskaden und aktivieren schließlich p53 und p16 INK4a. Die Stressarten, die die p53-Signalisierung durch DDR aktivieren, werden durch grauen Text und Pfeile (ROS) angezeigt, die eine Reaktion auf DNA-Schäden (DDR) verursachen, die die Transkription von Genen und die DNA-Replikation unterbrechen und Telomere reduzieren. Aktiviertes p53 induziert p21, wodurch der Zellzyklus vorübergehend gestoppt wird, indem Cyclin E-Cdk2 inhibiert wird. p16 INK4a hemmt auch das Fortschreiten des Zellzyklus, tut dies jedoch, indem es auf die Komplexe von Cyclin D-Cdk4 und Cyclin D-Cdk6 abzielt. Sowohl p21 als auch p16 INK4a verhindern die Inaktivierung von Rb, was zu einer fortgesetzten Unterdrückung der für den Beginn der S-Phase erforderlichen E2F-Zielgene führt. Unter starker Belastung (rote Pfeile) bewegen sich temporär blockierte Zellen in das Anhalten des Zellzyklus. Zellen, die geringfügigen Schaden erleiden, können erfolgreich repariert werden und wieder normal laufen. Somit kann der Weg von p53-p21 seine Wirkung mit p16 INK4a im Alter entweder antagonisieren oder synergisieren, abhängig von der Art und dem Grad der Belastung. BRAF (V600E) steht im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess des metabolischen Effektors. BRAF (V600E) aktiviert PDH, induziert PDP2 und hemmt die Expression von PDK1, wodurch der Übergang von der Glykolyse zur oxidativen Phosphorylierung gefördert wird, die alternden Redoxstress verursacht. Zellen, die altern, induzieren ein entzündliches Transkriptom, unabhängig davon, welches stressinduziertes Altern induziert wird (farbige Punkte stehen für verschiedene SASP-Faktoren). Die roten und grünen Pfeile zeigen jeweils eine Aktivität an, die das Altern und die "Prävention des Alterns" fördert. Der gestrichelte grüne Pfeil kennzeichnet den Mechanismus der Alterungsänderung.

    Es ist bekannt, dass alternde Zellen aktiv ihre Mikroumgebung (umgebendes Gewebe) beeinflussen und eine Anzahl aktiver Moleküle ausscheiden: proinflammatorische Zytokine, Chemokine-Wachstumsfaktoren, Proteasen (etwa 40 verschiedene Arten von Molekülen). Diese Substanzen wurden zu einer einzigen Gruppe zusammengefasst - dem sekretorischen Phänotyp, der mit der Zellalterung zusammenhängt (Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp, SASP). Es ist bekannt, dass SASP-Faktoren aktiv an der Remodellierung von Gewebe in der Embryonalentwicklung beteiligt sind. Außerdem werden unter ihrem Einfluss sowohl der Organismus der Mutter als auch der Embryo wieder aufgebaut. Es wird angenommen, dass die evolutionäre Natur von SASP mit einer Reihe von Abwehrmechanismen verbunden ist: Tumorsuppression, Genesung nach einer Verletzung und Geweberegeneration.

    Die vereinfachte physiologische Wirkung von SASP kann wie folgt beschrieben werden. Sekretierte proinflammatorische Moleküle bilden sich um die alternden Zellen, um einen Entzündungsherd zu entfernen. Was an diesem Ort die Zellen des Immunsystems für die Beseitigung alternder Zellen anzieht. Matrixmetalloproteasen (MMP-1, MMP-10, MMP-3) und Serinproteasen, die in das SASP eintreten, remodeln die extrazelluläre Matrix um das Eindringen von Immunzellen in alternde Zellen zu erleichtern. Und schließlich stimulieren sekretierte Wachstumsfaktoren die Reproduktion benachbarter Zellen, um entfernte Alterung zu ersetzen.

    Dies wird beschrieben, da der SASP-Mechanismus in einem jungen und gesunden Körper normal funktionieren sollte. Mit zunehmendem Alter und mit Abweichungen kann sich jedoch die Wirksamkeit erheblich verringern, was zu einer Anhäufung alternder Zellen in den Geweben und zu einer verlängerten Sekretion pro-inflammatorischer Faktoren von SASP führt. Dies wird begleitet von dem Auftreten von chronischen Entzündungsherden. Es ist außerdem bekannt, dass eine verlängerte SASP-Aktivität als Infektion auf normale Zellen wirkt. Die aktiven Moleküle, die von alternden Zellen ausgeschieden werden, dringen in den extrazellulären Raum ein und initiieren auf die angrenzenden normalen Zellen einen Zellzyklusstillstand und Proliferationsstillstand. Dies beschleunigt die Entwicklung der Zellalterung in den Geweben stark.

    Darüber hinaus ist die verlängerte Sekretion von SASP-Faktoren durch alternde Zellen mit der Entwicklung altersbedingter Pathologien verbunden. Daher stimuliert die erhöhte Sekretion von Matrix-Metalloproteasen durch alternde Zellen die Entwicklung von koronaren Herzkrankheiten, Osteoporose und Osteoarthritis. Seneszierende glatte Muskelzellen sind an der Entstehung von Atherosklerose beteiligt, indem eine große Anzahl von proinflammatorischen Zytokinen ausgeschieden wird. Die verlängerte Sekretion des proinflammatorischen Faktors TNF-α durch alternde T-Zellen ist an den Prozessen beteiligt, die mit einer Dysfunktion des Knochengewebes einhergehen. Darüber hinaus ist bekannt, dass erhöhte Konzentrationen an proinflammatorischem IL-6 mit Insulinresistenz, Diabetes, Atherosklerose und Lebererkrankungen assoziiert sind. Auf all diese Prozesse zu beziehen, die mit systemischen chronischen Entzündungen und dem Altern zusammenhängen, wobei die Schlüsselrolle die Faktoren SASP spielen, ein spezieller Begriff wurde eingeführt - Entzündungen. Darüber hinaus wurde die Doppelrolle von SASP in der Karzinogenese beschrieben - seine Tumorsuppressor- und tumorstimulierende Aktivität [8].

    In Verbindung mit der oben beschriebenen doppelten Rolle der Zellalterung in jungen und alten Jahren betrachten einige Wissenschaftler die Zellalterung als ein Beispiel für die evolutionäre antagonistische Pleiotropie, die immer noch scherzhaft mit dem Satz "Jetzt verwenden - später bezahlen" formuliert wird. Nach dieser Theorie können die Prozesse, die in der Evolution festgelegt wurden, um die Überlebensrate junger Organismen zu erhöhen, schädliche Wirkungen bei älteren Individuen haben. Daher sind die Mechanismen, die in einem jungen Alter mit seneszenten Zellen verbunden sind, an der Schwangerschaft, der Genesung von Verletzungen und dem Schutz vor Tumoren beteiligt. Im fortgeschrittenen Alter verursachen dieselben Mechanismen systemische Entzündungen, Gewebedegeneration und die Entwicklung von Pathologien [9].

    Die Autoren des SENS-Konzepts im Pool der alternden Zellen des Körpers heben zwei Arten hervor, die mit Fettgewebe in Verbindung stehen: Präadipozyten und viszerale Fettgewebe. Und dies ist kein Zufall, da heute bekannt ist, dass viszerales Fett metabolisch aktiv ist und eine Reihe aktiver Moleküle freisetzt - Adipokine. Die wiederum sind mit der Entwicklung einer Reihe von altersbedingten Pathologien verbunden (Insulinresistenz, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen). Die Autoren von SENS konzentrieren sich auch auf die altersbedingte Verschlechterung des Immunsystems. Ihrer Meinung nach ist dies auf die Überlastung des Körpers durch alternde Zellen und als Reaktion auf die Überproduktion von Killer-T-Zellen zurückzuführen, die alternde Zellen zerstören, zum Nachteil anderer Arten von Immunzellen. Was macht einen alternden Körper durch verschiedene Infektionen anfällig.

    Die Autoren von SENS sehen das Problem der Akkumulation alternder Zellen auf zwei Arten. Die erste ist die Entwicklung von Medikamenten, die für alte Zellen toxisch sind oder Apoptose verursachen, aber für gesunde, normale Zellen harmlos sind. Die zweite Richtung ist die Suche nach Stimulatoren des Immunsystems, um alternde Zielzellen gezielt zu suchen und abzutöten. Laut den Entwicklern von SENS ist es am wahrscheinlichsten, diese abnormen Zellen selektiv anzugreifen, indem sie die unterschiedlichen Moleküle verwenden, die sich auf ihrer Oberfläche befinden. In der Tat unterscheiden sich verschiedene Zelltypen in ihren Oberflächen. Daher ist der erste Schritt die Identifizierung und Orientierung von Zelloberflächenmarkern, die für die zu entfernenden seneszenten Zellen spezifisch sind. Diese Strategie ist nicht abstrakt, sondern ist bereits die Grundlage einiger Krebsbehandlungen.

    Studien haben gezeigt, dass sich alternde Zellen mit dem Alter in verschiedenen Geweben tatsächlich anreichern [11]. Es wurde auch beschrieben, dass die Eliminierung von alternden Zellen, die sich im Modell schnell alternder Mäuse ansammeln, die Entstehung von drei Hauptalterungsphänotypen (Katarakt, Sarkopenie, Verlust von Unterhautfett) verhindert [12]. In diesem Zusammenhang ist es offensichtlich, dass es notwendig ist, zuverlässige und wirksame Biomarker für die Zellalterung zu identifizieren. Was vor allem für die Verfolgung der Wirkung potenzieller Drogen-senolitikov notwendig ist.

    Der am häufigsten verwendete Biomarker von seneszenten Zellen ist die mit der Zellalterung assoziierte β-Galactosidase (mit dem Seneszenz assoziierte Beta-Galactosidase, SA-β-Gal). Das β-Galactosidase-Enzym ist eine lysosomale Hydrolase, die terminale Beta-Galactose von ihren Verbindungen (Lactose, Keratinsulfate, Sphingolipide usw.) abspaltet. Bereits 1995 wurde beschrieben, dass die Expression von SA-β-Gal in seneszenten Zellen signifikant ansteigt. Zur Bestimmung des Gehalts in alternden Geweben wird eine immunhistochemische Methode verwendet. Als alternatives Verfahren zur Bestimmung der SA-β-gal-Aktivität in Zellen wird die Durchflusszytometrie unter Verwendung von 5-Dodecanoylaminofluorescein-di-β-D-galactopyranosid als Substrat verwendet.

    Die Verwendung von SA-β-Gal als Biomarker der Zellalterung hat jedoch ihre Grenzen, da dieses Enzym falsch positive Ergebnisse liefern kann, was die Expression nicht nur in alternden Zellen erhöht, sondern auch in "jungen" Zellen, die aus verschiedenen Gründen eine Proliferationsbeschränkung aufweisen. Daher wird es heutzutage als angemessen angesehen, SA-β-Gal zusammen mit anderen Markern der Zellalterung zu verwenden.

    Im Jahr 2017 entwickelte die israelische Zytologie mit dem ImageStreamX-Zytometer eine neue, effizientere Durchflusszytometrie-Technologie. Diese Methode ermöglichte den Nachweis von SA-β-Gal in Geweben mit einer Effizienz von mehr als 80%. Um die Effizienz der Analyse zu verbessern, haben Wissenschaftler zusammen mit SA-β-Gal mehrere weitere Biomarker für die Zellalterung identifiziert - die Proteine ​​HMGB1 und γH2AX. HMGB1 ist ein Protein aus der Gruppe der nuklearen Nichthistonproteine ​​HMG. In alternden Zellen verlässt es den Zellkern und bewegt sich in den extrazellulären Raum. γH2AX, eine phosphorylierte Form von Histon H2AX, ist ein anerkannter Marker für frühe DNA-Schäden und Zellalterung. Darüber hinaus erlaubte die neue Methode israelischer Wissenschaftler, die alternden Zellen anhand ihrer vergrößerten Größe zu bestimmen. Nach Ansicht der Forscher Ihre Technologie kann verwendet werden, um schnell die Wirksamkeit neuer pharmazeutischer Wirkstoffe zu bestimmen, die speziell zur Beseitigung alternder Zellen aus dem Gewebe entwickelt werden. [13].

    Heterochromatin-Foci (SAHF) im Zusammenhang mit der Zellalterung können ein weiterer Biomarker des Alterns sein. SAHF sind spezielle heterochromatische Strukturen, die in den Kernen von alternden Zellen gebildet werden. Ihre Bildung ist mit einer irreversiblen Heterochromatinierung verbunden, die mit der Inaktivierung der an diesem Zellzyklus beteiligten Gene (MCM3, PCNA, Cyclin A) an dieser Stelle verbunden ist. SAHF ist nach Färbung mit einem speziellen DAPI-Farbstoff unter einem Mikroskop sichtbar. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Expression von Promyelozyten-Leukämie-Protein (PML) in seneszenten Zellen beschrieben, die auch ein zusätzlicher Marker für die Zellalterung sein kann [14].

    Amerikanische Forscher haben das p16 INK4a-Protein aus menschlichen T-Zellen aus peripherem Blut als Zellalterungs-Biomarker beschrieben. p16 INK4a ist, wie bereits oben beschrieben, am aktivsten, um den Zellzyklus von alternden Zellen zu stoppen. Die Expression von p16 INK4a erhöhte sich in seneszenten Zellen und war, wie sich herausstellte, signifikant mit Rauchen und körperlicher Inaktivität verbunden. Darüber hinaus war die Expression von p16 INK4a mit der Plasmakonzentration IL-6 assoziiert, einem Marker für altersbedingte Entzündungen. Laut Wissenschaftlern ist die Expression von p16 INK4a ein leicht zu messender Biomarker für peripheres Blut zur Bestimmung der Zellalterung [15].

    Anhang 1.

    Zelluläre Alterungs-Biomarker.

    1. Assoziiert mit zellulärer Alterung von β-Galactosidase (Seneszenz-assoziierte Beta-Galactosidase, SA-β-Gal).
    2. HMGB1-Protein (Hochmobilitätsgruppenprotein B1).
    3. Phosphoryliertes Histon γH2AX.
    4. Heterochromatische Herde (SAHF) der zellulären Alterung.
    5. Promyelozytenleukämieprotein (PML).
    6. Protein p16 INK4a.

    Urheber: Alexey Rzheshevsky.

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