Wie kalorienarme Ernährung das Altern beeinflusst

Published on September 29, 2018

Wie kalorienarme Ernährung das Altern beeinflusst

Ursprünglicher Autor: Hoshino S, Kobayashi M, Higami Y.
  • Übersetzung
Anti-Aging- und Kalorienreduktionsmechanismen: Daten von gentechnisch veränderten Tieren.

Es ist bekannt, dass eine Kalorienreduktion (Salorienrestriktion, CR) die Lebensdauer erhöht und verschiedene pathophysiologische Veränderungen unterdrückt. CR hemmt Wachstumshormon / Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor und mTORC1-Signal, aktiviert Sirtuin und verbessert die mitochondriale Redoxregulation. Die genauen Mechanismen werden jedoch diskutiert. In diesem Aufsatz werden wir die Mechanismen der CR anhand von Daten aus Tierstudien diskutieren, die gemäß den jüngsten Fortschritten in der molekularen und genetischen Technologie im Hinblick auf die von Holliday 1989 vorgeschlagene Hypothese der adaptiven Reaktion gentechnisch verändert wurden. Wir werden auch die positiven Wirkungen von CR erläutern, die abhängig davon eingestuft werden, ob sie unter Ernährungs- oder Fastenbedingungen aktiv sind.

1935 wurde beschrieben, dass CR die Lebenserwartung bei Ratten erhöht [1]. CR, auch als diätetische Energieeinschränkung oder -einschränkung bekannt, wird in Alterungsstudien häufig als starke und einfach reproduzierbare Manipulation der Ernährung zur Verlängerung des Lebens eingesetzt. Die Wirkung von CR wurde bei verschiedenen Arten beobachtet, von Hefen und Nematoden bis zu Säugetieren. Bei Säugetieren wurde es hauptsächlich mit Nagetieren untersucht, bei denen CR verschiedene altersbedingte pathophysiologische Veränderungen unterdrückt und die durchschnittliche und maximale Lebensdauer verlängert. Die vorteilhaften Wirkungen von CR verschwinden jedoch bei bestimmten Stämmen und / oder Bedingungen. Eine kürzlich erschienene Übersicht beschreibt diese Einschränkungen im Detail [2]. Inwieweit sich CR günstig auswirkt, hängt von Faktoren wie Nagetierspezies, Stämmen und dem Zeitpunkt des Auftretens von CR ab. Im Allgemeinen jedoch langfristige CR, bereits in jungen Jahren begonnen, unterdrückt altersbedingte pathophysiologische Veränderungen und verlängert die Lebenserwartung verschiedener Nagetiere. Es ist auch wichtig, dass die Einschränkungen bestimmter Nährstoffe (z. B. Glukose, Lipid, Protein) ohne Energiebegrenzung keine solchen positiven Auswirkungen haben [3, 4].

Vor mehr als 20 Jahren wurde entdeckt, dass Ames-Zwergmäuse mit der Prop1-Genmutation länger leben als Wildtyp-Mäuse [5]. Es war der erste Bericht, in dem festgestellt wurde, dass eine einzelne Mutation eines Gens oder eine genetische Veränderung die Lebenserwartung von Säugetieren verlängern kann. Nach unserem Kenntnisstand leben mehr als 40 Mäuse und Ratten mit einer einzigen Genmutation oder genetischen Veränderung länger als Wildtyp-Tiere. Von diesen Mäusen und Ratten weist etwa ein Drittel ein Signal für unterdrücktes Wachstumshormon (GH) / Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF1) auf. Da CR auch die GH / IGF1-Signalübertragung unterdrückt, kann die CR-Effizienz darauf basieren. Andere molekulare Mechanismen, die vorgeschlagen wurden, um die vorteilhaften Wirkungen von CR zu regulieren, umfassen die Hemmung der Aktivität des mechanistischen Ziels von Rapamycinkomplex 1 (mTORC1), die Aktivierung von Autophagie, Aktivierung des Metabolismus von NAD + und Sirtuin und erhöhte Redoxregulation der Mitochondrien [6, 7]. Diese Mechanismen sind jedoch nicht vollständig verstanden.



Abb.1. Die vorgeschlagenen Wirkmechanismen der Kalorienreduktion (CR) gegen das Altern und zur Erhöhung der Lebenserwartung basieren auf der adaptiven Reaktionshypothese. Es wird vorgeschlagen, die CR-Regulierungsmechanismen in zwei Systeme zu unterteilen. Das erste System wird unter ausreichenden Energiebedingungen aktiviert, wenn die Möglichkeit zur freien Energienutzung besteht und die Tiere gut wachsen, sich vermehren und überschüssige Energie in Form von Triglyceriden (TG) im weißen Fettgewebe (WAT) für die spätere Verwendung behalten. Dieses System umfasst Wachstumshormon (GH) / Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF1), Akt, FOXO, mTORC, Adiponectin und BMAL1. Das zweite System wird bei unzureichender Energie aktiviert, wenn kein übermäßiger Energieverbrauch vorliegt. und Tiere hemmen das Wachstum und die Fortpflanzung und nutzen die eingesparte Energie, um die biologische Funktion aufrechtzuerhalten. Dieses System umfasst die folgenden Signalwege: SREBP-1c-Protein, Sirtuin (SIRT), PGC-1α-Protein, mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies (ROS), Leptin und Neuropeptid Y (NPY). Bei Tieren mit CR wirken diese Signale effektiv auf Energieverbrauch. Darüber hinaus können verschiedene Signale und / oder Faktoren zu den vorteilhaften Wirkungen beitragen, die mit CR verbunden sind, einschließlich Antioxidans, entzündungshemmender Wirkung, Antitumorwirkung und anderer Wirkungen von CR in unterschiedlichem Ausmaß in jedem Gewebe oder Organ und somit zu einer Verjüngung und längeren Lebensdauer führen. Leptin und Neuropeptid Y (NPY). Bei Tieren mit CR nutzen diese Signale die Energie effektiv. Darüber hinaus können verschiedene Signale und / oder Faktoren zu den vorteilhaften Wirkungen beitragen, die mit CR verbunden sind, einschließlich Antioxidans, entzündungshemmender Wirkung, Antitumorwirkung und anderer Wirkungen von CR in unterschiedlichem Ausmaß in jedem Gewebe oder Organ und somit zu einer Verjüngung und längeren Lebensdauer führen. Leptin und Neuropeptid Y (NPY). Bei Tieren mit CR nutzen diese Signale die Energie effektiv. Darüber hinaus können verschiedene Signale und / oder Faktoren zu den vorteilhaften Wirkungen beitragen, die mit CR verbunden sind, einschließlich Antioxidans, entzündungshemmender Wirkung, Antitumorwirkung und anderer Wirkungen von CR in unterschiedlichem Ausmaß in jedem Gewebe oder Organ und somit zu einer Verjüngung und längeren Lebensdauer führen.

CR-Ziele und molekulare Mechanismen


GH-, IGF1- und FOXO1-Signalisierung

GH reguliert positiv die Produktion von IGF1 vorwiegend in der Leber über den GH-Rezeptor (GHR). IGF1 wirkt auf den IGF1-Rezeptor und phosphoryliert dann Akt, Serin / Threonin-Kinase in Zielzellen. Die phosphorylierte Form von Akt phosphoryliert dann die Transkriptionsfaktoren FOXO und fördert den nuklearen Export. Daher erhöht die Unterdrückung der GH / IGF1-Signalübertragung die Expression mehrerer Gene, die durch FOXO-Transkriptionsfaktoren aktiviert werden.

Mehrere modifizierte Mäusearten, Ames-Zwerg, Snell-Zwerg und GHR-Knockout (GHR KO), weisen eine unterdrückte GH-Signalübertragung auf und haben eine längere Lebensdauer. Diese Zwergmäuse weisen ähnliche Phänotypen wie CR-Mäuse auf, einschließlich unterdrückter GH / IGF1-Signale, verringerter Schilddrüsenhormon-, Insulin- und Glukosespiegel, niedrigerer Körpertemperatur und verringerter Fettleibigkeit. Das Genexpressionsprofil der Leber unterscheidet sich jedoch signifikant zwischen GHR KO-Mäusen und CR-Mäusen [8]. Wir berichteten auch, dass sich ein Teil des Genexpressionsprofils im weißen Fettgewebe (WAT) von CR-Ratten signifikant von dem von lebenslangen Zwergratten unterscheidet, die das Antisense-GH-Transgen tragen [9].

Bonkowski et al. CR berichtete, dass es die Insulinsensitivität und die Lebenserwartung bei Wildtyp-Mäusen erhöht, nicht jedoch bei GHR-KO-Mäusen [10]. Daher schlugen sie vor, dass der Effekt der Verlängerung der CR-Lebensdauer von der Unterdrückung der GH / IGF1-Signalübertragung abhängt. Bei Zwergmäusen und Zwergratten, die ein Antisense-GH-Transgen tragen, verlängerte CR ihre Lebensdauer weiter [11, 12]. Diese Daten legen nahe, dass Anti-Aging-Wirkungen und verlängerte CR sowohl abhängig vom GH / IGF1-Signal als auch unabhängig voneinander reguliert werden können.

FOXO-Transkriptionsfaktoren in Säugetieren bestehen aus vier Isoformen, nämlich FOXO1, 3, 4 und 6. FOXO1-KO-Mäuse (mit einem Knockout dieses Gens) haben eine verlängerte CR-Lebensdauer, aber keinen mit CR verbundenen Antitumoreffekt [13]. Umgekehrt unterdrückte die Zugabe von CR bei FOXO3-KO-Mäusen die Tumorentstehung, jedoch gab es keine CR-induzierte Erhöhung der Lebenserwartung [14]. Diese Unterschiede können mit dem durch CR induzierten unterschiedlichen Aktivierungsmuster in den Geweben und / oder Zellen der vier Isoformen der Transkriptionsfaktoren FOXO zusammenhängen.

BMAL1-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der an der Regulation des circadianen Rhythmus beteiligt ist. Bei BMAL1-KO-Mäusen (mit dem Ausschalten dieses Gens) nahm der Futterverbrauch zu, das Körpergewicht ab und die Alterungsphänotypen beschleunigten sich. In diesen Mäusen senkte CR nicht die Insulinspiegel und IGF1 und erhöhte nicht die Lebenserwartung. Dies zeigt die Beteiligung von BMAL1 an der positiven Wirkung von CR und dass diese positive Wirkung von der GH / IGF1-Signalgebung abhängt [15].

MTOR-Alarm


mTOR-Kinase, Serin / Threonin-Kinase, wurde als Rapamycin-Zielmolekül identifiziert. Es bildet zwei separate Multiproteinkomplexe, die als mTORC1 und mTORC2 bekannt sind. Es ist bekannt, dass mTORC1 durch Aminosäuren und Wachstumsfaktoren (z. B. Insulin und IGF1) aktiviert wird. Die Aktivierung von mTORC1 fördert die Proteinsynthese durch die ribosomale S6 1 -Proteinkinase, die Fettsäuresynthese durch das Steroidregulator-Bindungsprotein (SREBP) 1 und die Differenzierung von Adipozyten unter Verwendung von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARγ). mTORC1 unterdrückt die Autophagie und die lysosomale Biosynthese durch den Transkriptionsfaktor EB (TFEB). Die Funktion von mTORC2 ist wenig bekannt, es wird jedoch angenommen, dass dies die Verstärkung anaboler Wirkungen und die Unterdrückung kataboler Wirkungen wie bei mTORC1 einschließt [16].

Mäuse, denen Rapamycin, ein negativer Regulator von mTORC1, verabreicht wurde, hatten nach dem mittleren Alter eine längere Lebensdauer [17]. In Übereinstimmung mit diesem Befund leben transgene Mäuse mit Überexpression des TSC1-Proteins, das mTORC1 negativ reguliert, länger als Wildtyp-Mäuse [18]. Darüber hinaus lebten Mäuse mit Knockout-Ribosomen-Proteinkinase S6 1 und mutierten mTOR-Mäusen auch länger als Wildtyp-Mäuse [19, 20].

Soweit uns bekannt ist, wurde die vorteilhafte Wirkung von CR bei Mäusen mit einer gestörten mTORC1-Funktion noch nicht untersucht. Hefe mit genetischer Hemmung von mTOR CR erhöhte jedoch nicht die Lebenserwartung [21]. Die Autophagie wird durch die Unterdrückung von mTORC1 verstärkt. Bei Nematoden mit Mangel an autophagiebezogenen Genen erhöhte die CR die Lebensdauer nicht [22]. Basierend auf diesen Daten ist es wahrscheinlich, dass die Abnahme der mTOR-Aktivität und die Aktivierung des autophagischen Apparats mit einer positiven Wirkung von CR verbunden sind.

Sirtuins


Sir2 wurde als neues Gen entdeckt, das an der Unterdrückung der Transkription in Hefen beteiligt ist. Danach wurde berichtet, dass er eine Schlüsselrolle bei der Verlängerung des Lebens während der CR spielt [23, 24]. Sieben orthologe Sirtuin-Gene, Sirtuins-Sirt7, wurden bei Säugetieren identifiziert. Die Proteine ​​SIRT1, 6 und 7 sind hauptsächlich im Zellkern lokalisiert, SIRT2 im Zellkern und im Zytoplasma und SIRT3, 4 und 5 hauptsächlich in den Mitochondrien. Sirtuine katalysieren die Deacetylierungsreaktion verschiedener Proteine, einschließlich Histonen, abhängig von NAD [25].

Von den sieben Sirtuinen bei Säugetieren sind SIRT1, 3 und 6 an der altersbedingten Pathophysiologie und der Regulierung der Lebensspanne beteiligt [26]. Transgene Mäuse, bei denen das SIRT1-Protein in hypothalamischen Neuronen selektiv überexprimiert wird, hatten eine längere Lebensdauer als Wildtyp-Mäuse. [27] Transgene weibliche Mäuse, bei denen das SIRT6-Protein überexprimiert wurde, hatten eine längere Lebensdauer als Wildtyp-Mäuse [28]. Bei älteren Mäusen erhöhte CR die Expression von SIRT6 für 6 Monate und verbesserte das Nierenversagen. Während die Überexpression von SIRT6 die Zellalterung unterdrückte, indem die Aktivität des entzündungsbedingten Transkriptionsfaktors NF-κB verringert wurde, beschleunigte das Ausschalten von SIKT6 die Zellalterung [29]. Bei SIRT3-KO-Mäusen wurden zuvor verschiedene altersbedingte Pathologien beobachtet [30].

Transkriptionsfaktor NRF2


NRF2 bindet an Elemente der Antioxidationsreaktion, um die Expression von Zielgenen als Reaktion auf oxidativen Stress zu induzieren, und verstärkt die Expression von Genen, die an Antioxidations- und Entgiftungsreaktionen beteiligt sind. Unter physiologischen Bedingungen bindet NRF2 an Keap1 im Zytoplasma, wo es abgebaut wird. Unter Stress, einschließlich oxidativem Stress, wird NRF2 nach dem Einfangen von Keap1 durch phosphoryliertes p62 in den Kern verlagert, mit antioxidativen Reaktionselementen assoziiert und aktiviert die Transkription antioxidativer Gene [32].

Da die Expression von NRF2 bei Nagetieren mit zunehmendem Alter abnimmt, wird angenommen, dass der Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies und die verschiedenen Krebsrisiken zunehmen. CR unterdrückt jedoch die altersbedingte Abnahme der antioxidativen Kapazität, indem es die Expression von Genen erhöht, die an der Antioxidation und Entgiftung beteiligt sind. Bei Nematoden ist Skn-1, ein Homolog von NRF2, unerlässlich, damit CR seine Lebensdauer verlängern kann. NRF2-Knockout-Mäuse zeigen eine Abnahme der Expression von Genen, die an der Antioxidansantwort und Entgiftung beteiligt sind, was zu einer beschleunigten Karzinogenese führt. Die Rolle von NRF2 bei der Wirksamkeit von CR wurde unter Verwendung von NRF2-KO-Mäusen untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass NRF2 für die Antitumorwirkung von CR wichtig ist, aber nicht an den Effekten beteiligt ist, die mit Langlebigkeit und erhöhter Insulinsensitivität von CR verbunden sind [33].

Neuropeptid Y (NPY)


Bei Säugetieren spüren Neuronen im hypothalamischen bogenförmigen Kern den Energiestatus der Hormonzirkulationsniveaus. Die CR-assoziierte negative Energiebilanz und die anschließende Abnahme der Fettmasse erhöhen die Durchblutung von Ghrelin und Adiponektin und senken die Spiegel von Leptin, Insulin und IGF1 im Blut. Diese hormonellen Veränderungen aktivieren NPY-Neuronen im hypothalamischen bogenförmigen Kern. Die meisten dieser Neuronen synthetisieren Agrp-Protein, wodurch die Aktivität von POMC-Neuronen im bogenförmigen Kern geschwächt wird. Änderungen in der Aktivität von primären Neuronen hemmen sekundäre hypothalamische Neuronen, die Somatotropin, Gonadotropin und Thyrotropin freisetzendes Hormon ausschütten, und aktivieren Neuronen, die Corticotropin freisetzendes Hormon ausschütten. Diese hypothalamische Veränderung unterdrückt die GH / IGF1-Signalübertragung. Schilddrüsenfunktion und Reproduktion und aktiviert die Funktion der Nebennieren-Glukokortikoide. Die meisten dieser veränderten Neuronensekretionsprofile werden bei Mäusen und Ratten mit CR beobachtet [34].

Bei NPY-KO-Knockout-Mäusen verlängerte die Zugabe von CR nicht die Lebensdauer, verursachte eine Toleranz gegenüber oxidativem Stress in der Leber und veränderte das Profil der neuronalen Sekretion. CR senkte jedoch den Insulin- und IGF1-Spiegel im Blut, erhöhte den Adiponektin- und Corticosteronspiegel und verringerte die Expression von Genen, die an der Beta-Oxidation in der Leber beteiligt sind. NPY sollte daher ein Schlüsselfaktor für die GF / IGF1-unabhängigen CR-Wirkungsgrade sein [35].

Mutation mitochondrialer DNA (mtDNA)


Es wird angenommen, dass die Anhäufung von mtDNA-Mutationen einer der Schlüsselfaktoren der Pathogenese bei altersbedingten Erkrankungen ist. PolgA D257A / D257A-Mäuse tragen eine Mutation in mtDNA-Polymerase-Gamma und zeigen eine frühere Entwicklung einer altersbedingten Akkumulation von mtDNA-Mutationen und altersbedingten Phänotypen in verschiedenen Geweben [36]. Bei PolgA D257A / D257A-Mäusen verlängerte CR die Lebensdauer nicht, beeinflusste die Akkumulation der mtDNA-Deletion im Skelettmuskel nicht und verbesserte die Herzfunktion nicht, was zur Sarkopenie beitrug. Diese Daten legen nahe, dass die Akkumulation von mtDNA-Mutationen die vorteilhaften Wirkungen von CR hemmen kann [37].

Unsere neuen Ergebnisse: Umbau des Fettgewebes unter dem Einfluss von CR


Viszerale Fettleibigkeit in Verbindung mit Diabetes, Hyperlipidämie und Bluthochdruck, zusammenfassend als „metabolisches Syndrom“ bezeichnet, ist ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung von atherosklerotischen Erkrankungen, die mit der Entwicklung des Lebens verbunden sind, einschließlich Myokardinfarkt und Hirninfarkt. Fettgewebe, das ursprünglich nur mit der Energiefunktion in Verbindung gebracht wurde, wurde kürzlich als endokrines Organ beschrieben, das verschiedene biologisch aktive Moleküle, sogenannte Adipokine, ausscheidet. Große Adipozyten, die Triglyceride (TG) akkumulieren, erhöhen übermäßig die Sekretion von entzündlichen Adipokinen, einschließlich Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und Interleukin-6 (IL-6), und verringern die Sekretion von Adiponectin im Vergleich zu kleinen Adipozyten, die sich weniger akkumulieren Tg. Diese Adipokin-Sekretionsprofile sind direkt an altersbedingten Pathologien beteiligt. einschließlich Insulinresistenz, Hypertonie und Atherosklerose [38]. Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass Fettgewebe und Adipokine Schlüsselakteure bei der Regulierung der Langlebigkeit sind. Beispielsweise zeigten Mäuse mit Insulinrezeptor-Knockout in Adipozyten eine Abnahme der Adipositas, eine Zunahme der Mitochondrien-Biogenese und eine längere Lebensdauer als Wildtyp-Mäuse [39]. Transgene Mäuse mit Überexpression von Adiponectin in der Leber zeigten ein höheres Überleben als die Kontrolle [40]. Die Transkriptionsfaktoren PPAR & ggr; und CCAAT / Enhancer-Bindungsproteine ​​& agr; (C / EBP & agr;) und & bgr; (C / EBP & bgr;) sind an der Adipozyten-Differenzierung beteiligt. Mäuse mit der Zersetzung des C / EBPβ-Gens im C / EBP-Locus zeigten eine verbesserte Biogenese der Mitochondrien und eine längere Lebensdauer [41]. Im Gegensatz dazu hatten PPAR & ggr; KO-Knockout-Mäuse eine kürzere Lebensdauer als Kontrollmäuse [42].

Es wird berichtet, dass CR die aktive Form von Adiponectin bei Mäusen jeden Alters erhöht. Diese CR-assoziierte Regulation von Adiponectin ist abhängig von der GH / IGF1-Signalgebung [43, 44]. Wir haben die CR-assoziierte Änderung in chronologischer Reihenfolge analysiert und die folgenden Ergebnisse erhalten. CR erhöhte die Expression von Genen und / oder Proteinen, die an der Fettsäurebiosynthese (FA) und der Mitochondrienbiogenese im Fettgewebe beteiligt sind, nach der frühen Phase von CR. Eine CR-bedingte Veränderung trat überwiegend in Fettgewebe auf als in anderen Geweben oder Organen. Danach traten morphologische Veränderungen auf, einschließlich einer Verringerung der Adipozytengröße und metabolischer Veränderungen in der Leber [45]. Um CR-bedingte Stoffwechselveränderungen im Fettgewebe zu klären, die unabhängig vom GH / IGF1-Signal auftraten, Anschließend verglichen wir das Genexpressionsprofil für CR im Fettgewebe von Wildtyp-Ratten mit transgenen Ratten, denen ad libitum (AL) verabreicht wurde. Unsere Ergebnisse zeigten, dass CR die Expression von Genen, die an der Biosynthese von Fettsäuren beteiligt sind, verstärkt, insbesondere des Haupttranskriptionsfaktors der Biosynthese von Fettsäuren, der regulatorischen Gene von SREBP-1, unabhängig von GH / IGF1 [9].

Daher haben wir dann die Wirkung von CR mit verschiedenen Parametern verglichen, einschließlich der Lebensdauer zwischen den SREBP-1c-KO-Knockout-Mäusen und den Wildtyp-Mäusen. SREBP-1c KO-Mäuse hatten eine etwas kürzere Lebensdauer als Wildtyp-Mäuse. Bei Wildtyp-Mäusen mit einer längeren Lebensdauer erhöhte CR die Expression von Proteinen, die an der Fettsäurebiosynthese und der Biogenese der Mitochondrien beteiligt sind, und unterdrückte oxidativen Stress. Die meisten dieser Veränderungen wurden hauptsächlich im Fettgewebe und nicht in anderen Geweben beobachtet. Im Gegensatz dazu wurden bei SREBP-1c-KO-Mäusen keine CR-assoziierten Lebensverlängerungen und Veränderungen im Fettgewebe beobachtet. Es wird berichtet, dass das PGC-1α-Protein ein Schlüsselregulator der CR-induzierten mitochondrialen Biogenese ist [46]. Wir beobachteten, dass SREBP-1c an den Promotor des Pgc-1α-Gens bindet, was darauf hindeutet dass SREBP-1c die Transkription von Pgc-1α direkt reguliert [47]. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse der Proteomanalyse von Fettgewebe, dass CR den Pyruvat / Malat-Zyklus aktiviert [48]. In der Tat wurde berichtet, dass CR die De-novo-Biosynthese von Fettsäuren im Fettgewebe aktiviert, nicht jedoch in der Leber [45]. Diese Daten zeigen, dass SREBP-1c-KO-Mäuse Fette unter CR-Bedingungen nicht effektiv verwenden können. Somit kann Fettgewebe nicht nur als Gewebe zum Speichern von Energie fungieren, sondern auch die Rolle spielen, Glucose durch SREBP-1c unter CR-Bedingungen in energieintensivere Fettsäuren umzuwandeln. aber nicht in der Leber [45]. Diese Daten zeigen, dass SREBP-1c-KO-Mäuse Fette unter CR-Bedingungen nicht effektiv verwenden können. Somit kann Fettgewebe nicht nur als Gewebe zum Speichern von Energie fungieren, sondern auch die Rolle spielen, Glucose durch SREBP-1c unter CR-Bedingungen in energieintensivere Fettsäuren umzuwandeln. aber nicht in der Leber [45]. Diese Daten zeigen, dass SREBP-1c-KO-Mäuse Fette unter CR-Bedingungen nicht effektiv verwenden können. Somit kann Fettgewebe nicht nur als Gewebe zum Speichern von Energie fungieren, sondern auch die Rolle spielen, Glucose durch SREBP-1c unter CR-Bedingungen in energieintensivere Fettsäuren umzuwandeln.

Diskussion von CR im Sinne einer adaptiven Antworthypothese


Im Jahr 1989 erklärte Holliday die Auswirkungen von Anti-Aging und einer erhöhten CR-Lebensdauer aus evolutionärer Sicht auf Organismen, die adaptive Reaktionssysteme entwickelten, um das Überleben bei Nahrungsmittelknappheit zu maximieren [49, 50]. Basierend auf dieser evolutionären Sichtweise haben wir die vorteilhaften Wirkungen von CR in zwei Systeme unterteilt. "Systeme, die unter ausreichenden Bedingungen an Energieressourcen aktiviert werden" und "Systeme, die unter unzureichenden Bedingungen an Energieressourcen betrieben werden". Die erste wird in einer natürlichen Umgebung aktiviert, die den Tieren durch die Bereitstellung von reichlich vorhandener Nahrung die freie Nutzung von Energie ermöglicht. Mit anderen Worten, wenn es viel Nahrung für den freien Energieverbrauch gibt, wachsen die Tiere gut, vermehren sich mehr und behalten überschüssige Energie als TG im Fettgewebe für die spätere Verwendung. aber nicht genug, um sie fettleibig zu machen. Das zweite System wird in einer natürlichen Umgebung aktiviert, die aufgrund von Nahrungsmittelknappheit keinen freien Energieverbrauch zulässt. Mit anderen Worten, wenn die freie Nutzung von Energie keinen Nutzen bringt, unterdrücken Tiere Wachstum und Fortpflanzung und nutzen die eingesparte Energie aus Wachstum und Fortpflanzung, um ihre biologische Funktion aufrechtzuerhalten. Die Anpassung an natürliche Umweltveränderungen hat höchste Priorität für das Überleben der Tiere. Tiere hemmen Wachstum und Fortpflanzung und nutzen die durch Wachstum und Fortpflanzung gewonnene Energie, um die biologische Funktion aufrechtzuerhalten. Die Anpassung an natürliche Umweltveränderungen hat höchste Priorität für das Überleben der Tiere. Tiere hemmen Wachstum und Fortpflanzung und nutzen die durch Wachstum und Fortpflanzung eingesparte Energie, um die biologische Funktion aufrechtzuerhalten. Die Anpassung an natürliche Umweltveränderungen hat höchste Priorität für das Überleben der Tiere.

Basierend auf der adaptiven Antworthypothese und den oben erwähnten jüngsten Erkenntnissen schlagen wir eine Reihe von Mechanismen für positive CR-Aktionen vor.

Da die experimentellen Bedingungen von CR unzureichende Energiebedingungen imitieren können, haben wir angenommen, dass CR "unter ausreichenden Energiebedingungen aktivierte Systeme" und "unter unzureichenden Energiebedingungen aktivierte Systeme" unterdrückt und zusätzlich Anti-Aging-Wirkungen und eine verlängerte Lebensdauer induziert. Der erste Satz von Systemen umfasst die Signale GH / IGF1, FOXO, mTORC, Adiponectin und BMAL1, und CR unterdrückt offensichtlich diese anabolen Reaktionen. Die zweite Gruppe von Systemen umfasst SREBP-1c / Mitochondrien-, SIRT- und NPY-Signale. Wahrscheinlich aktiviert CR diese Reaktionen, um die unzureichenden Energieressourcen optimal auszunutzen. Darüber hinaus können verschiedene Signale und / oder Faktoren in unterschiedlichem Maße zu den Anti-Aging- und lebensverlängernden Wirkungen von CR beitragen.

In Bezug auf diätetische Interventionsparadigmen wurde nicht nur CR verwendet, sondern auch intermittierende Energiebegrenzung (IER) und zeitliche Begrenzung von Nahrungsmitteln (TRF) [2]. IER beinhaltet normalerweise das Fasten jeden zweiten Tag oder 2-3 Tage die Woche. TRF, das in Studien zur Fettleibigkeit populärer ist als in Studien zur Biogeronologie, impliziert im Allgemeinen, dass der Zugang zu Nahrung (mit hohem Fettgehalt) für mehrere Stunden pro Tag eingeschränkt wird. Die durch IER oder TRF verursachten positiven Effekte sind teilweise denen ähnlich, die durch CR verursacht werden. Nach unserem Kenntnisstand verwendeten jedoch keine Studien strenge Forschungspläne, einschließlich Ernährungspläne, um die drei diätetischen Interventionen zu vergleichen. Daher könnten in Zukunft vergleichende Studien zu CR, IER und TRF erforderlich sein.

Perspektiven


Studien mit Affen zeigen, dass die positiven Wirkungen von CR auch beim Menschen und bei anderen Säugetieren auftreten können [51]. Die aktuelle CR-Forschung konzentriert sich auf zwei Themen, nämlich die Identifizierung der molekularen Mechanismen von CR sowie die Entwicklung mimetischer Arzneimittel-CR. Wir glauben, dass die Entwicklung neuer Arzneimittel, die als CR wirken, schwierig sein kann, ohne die molekularen Mechanismen von CR zu verstehen. Die Entwicklung solcher Medikamente für den Menschen erfordert weitere Untersuchungen zu den molekularen Mechanismen von CR, insbesondere bei Primaten. In diesem Bericht schlagen wir vor, die molekularen Mechanismen der positiven Wirkungen von Cheka zu klassifizieren und zu diskutieren, je nachdem, ob sie unter Bedingungen mit reichen oder unzureichenden Energieressourcen wirken. Weitere Untersuchungen der molekularen Mechanismen der positiven Auswirkungen von CR sollten ebenfalls berücksichtigt werden Inwieweit die beteiligten Signale / Faktoren zu antioxidativen, entzündungshemmenden, krebsbekämpfenden und anderen CR-Wirkungen in jedem Gewebe oder Organ beitragen und dadurch zu einer Verjüngung und einer längeren Lebensdauer führen. Studien an gentechnisch veränderten Tieren, die sich auf eines der beiden oben genannten Systeme konzentrieren, zeigen Unterschiede im Ausmaß der CR-induzierten Wirkungen bei Mäusen unterschiedlichen Ursprungs und solche, die die vorteilhaften Wirkungen von CR mit IER- oder TRF-Faktoren vergleichen, werden nicht nur zur Aufklärung weiterer molekularer Mechanismen von CR beitragen. aber auch solche, die mit Langlebigkeit zu tun haben. und dadurch zu einer Verjüngung und Langlebigkeit führen. Studien an gentechnisch veränderten Tieren, die sich auf eines der beiden oben genannten Systeme konzentrieren, zeigen Unterschiede im Ausmaß der CR-induzierten Wirkungen bei Mäusen unterschiedlichen Ursprungs und solche, die die vorteilhaften Wirkungen von CR mit IER- oder TRF-Faktoren vergleichen, werden nicht nur zur Aufklärung weiterer molekularer Mechanismen von CR beitragen. aber auch solche, die mit Langlebigkeit zu tun haben. und dadurch zu einer Verjüngung und Langlebigkeit führen. Studien an gentechnisch veränderten Tieren, die sich auf eines der beiden oben genannten Systeme konzentrieren, zeigen Unterschiede im Ausmaß der CR-induzierten Wirkungen bei Mäusen unterschiedlichen Ursprungs und solche, die die vorteilhaften Wirkungen von CR mit IER- oder TRF-Faktoren vergleichen, werden nicht nur zur Aufklärung weiterer molekularer Mechanismen von CR beitragen. aber auch solche, die mit Langlebigkeit zu tun haben.

Vorbereitet von: Alexey Rzheshevsky.

Quelle:


Hoshino S, Kobayashi M, Higami Y. Mechanismen der Einschränkung der Kalorienzufuhr: Beweise aus Studien mit gentechnisch veränderten Tieren. Altern (Albany NY). 16. September 2018